夜色如墨，王生提着灯笼走在回家的巷子里，忽然听见一阵低低的啜泣声。他循声望去，见一个白衣女子蜷缩在墙角，青丝散乱，面容却美得惊人。那女子抬起头来，泪眼婆娑地望着他，说自己无家可归。王生心一软，便将她带回了家。
这女子便是周迅饰演的小唯。她每日在房中描眉画目，对镜贴花黄，将一张人皮画得精致绝伦。王生只觉得她温柔可人，却不知每到深夜，小唯便会关紧房门，从暗格里取出一卷薄如蝉翼的人皮，小心翼翼地铺在桌上。她用细笔蘸着特制的颜料，一笔一笔地描绘着眉眼唇鼻，那专注的神情像是在完成一件绝世珍品。画完之后，她将那层人皮轻轻披在身上，瞬间便化作一个活色生香的美人。
王生的妻子佩蓉渐渐察觉到了异样。她发现小唯从不晒太阳，也从不吃热食，身上总是带着一股若有若无的腥气。更让她心惊的是，家中接连有丫鬟失踪，而小唯的容貌却越来越娇艳。佩蓉偷偷窥见过小唯画皮的场景，吓得魂飞魄散，可她说出真相时，没有人相信她。
小唯的爱是自私而疯狂的。她想要王生，便不惜一切代价。她可以为了保持那张人皮的鲜嫩，每隔几日就去挖取少女的心脏。她以为只要自己足够美丽，就能得到想要的一切。直到最后，她捧着那颗血淋淋的心，问王生是否爱过她，得到的回答却是“我爱过你，可我已经有佩蓉了”。那一刻，小唯眼中的绝望比任何鬼魅都要可怖。
画皮画皮，画的是皮囊，却画不出人心。小唯以为换一张皮就能换来爱情，却不知真心从来不在皮相之中。那些被欲望驱使的人，何尝不是在日复一日地描画着自己的皮囊，以为外表光鲜就能掩盖内心的空洞？可终究，人心若是空的，再美的皮也会腐烂。